Notícias recentes tem colocado em primeiro plano o aumento gigantesco das Síndromes Respiratórias Agudas Graves (SRAG) concomitante a chegada da pandemia de COVID19 ao Brasil.
No banco de dados de pacientes diagnosticados com SRAG no Brasil (InfoGripe), é nítido um aumento muito pronunciado de SRAGs sem diagnóstico específico (as chamarei aqui de SRAG4, por sua codificação na plataforma InfoGripe) a partir da semana epidemiológica 10/2020.
Seriam as SRAG4 em grande parte apenas casos não diagnosticados de COVID19?
Para responder a essa pergunta, é necessário entender como diferentes estados brasileiros fazem sua investigação de SRAGs. Por exemplo, meu estado do Paraná (abaixo) parece rapidamente fazer uma investigação completa em todos os casos de SRAGs e classificá-los, deixando “Em Investigação” apenas os casos notificados nas semanas mais recentes. Notem o enorme número de SRAGs aumentando uma semana antes do vírus ser detectado pela primeira vez no estado. Interessante não?
Outros estados, no entanto, parecem demorar muito mais para concluir sua classificação de casos, como é o caso do Rio de Janeiro. Além disso, note que há uma inversão entre SRAG4 e SRAG-COVID19 (confirmadas por exame RT-PCR). Não se deixe enganar pela queda de SRAG-COVID19 nas semanas mais recentes, isso é apenas atraso desse estado em colocar os dados na plataforma. Tudo indica que os casos continuam subindo rapidamente.
Abaixo uma comparação entre o cumulativo de mortes confirmadas COVID19 pelo banco de dados InfoGripe (azul) e pelos boletins das secretarias estaduais de saúde (amarelo, Painel Coronavírus do MS). A separação horizontal entre as duas curvas indica o atraso médio entre a real data do óbito registrada no InfoGripe e a data em que essa morte é notificada publicamente em um boletim epidemiológico. Os marcadores do eixo horizontal representam semanas. A linha vertical azul indica 14 dias atrás. A queda da curva azul nas últimas duas semanas no RJ indica atrasos na inserção de dados na plataforma InfoGripe.
Com a sugestão de que as SRAG4 pudesse representar em sua maioria casos de COVID19 não diagnosticados, resolvi investigar um pouco mais a fundo. Sei que o estado do Paraná tem disponibilizado testes diagnósticos de forma ágil pelo menos para os pacientes hospitalizados, portanto seria muito estranho se estivéssemos realmente deixando passar tantos casos COVID19 quanto os gráficos e as notícias sugerem.
Creio que essa hipótese pode ser testada ao analisar os dados da InfoGripe
Argumento 1: Se a maior parte das SRAG4 tiver sido testada para COVID19, é menos provável que existam tantos casos de COVID19 ali dentro
Entre as semanas epidemiológicas 10 e 23 foram registradas 9384 notificações de SRAG no Paraná. Dessas, 1298 foram diagnosticadas como COVID19 (13.8%) e 6686 foram diagnosticadas como SRAG4 (Sem diagnóstico específico 71.2%). Os casos hospitalizados de COVID19 representam 19.6% do total de casos COVID19 diagnosticados até agora no estado (6604 no Boletim de 06 de Junho).
Dos casos confirmados de COVID19, apenas 2 (0.15%) não possuem o campo PCR_RESUL preenchido, e 7 registros acusam “exame não realizado”. Portanto 99.3% das SRAG COVID19 mostram realização de teste RT-PCR. Em comparação, dentre os casos de SRAG4 145 pacientes (2.1%) possuem registro faltante nesse campo e 66 constam como “exame não-realizado” (0.99%), logo 96.8% dos casos de SRAG4 foram testados com RT-PCR.
Embora haja uma pequena diferença entre os dois grupos no que tange a realização de testes diagnósticos, essa diferença não é grande o suficiente para pensarmos que haja um enorme contigente de pacientes COVID19 erroneamente classificados como SRAG4 por falta de testes.
Argumento 2: Se o índice de testagem entre os dois grupos for semelhante, uma diferença no momento da coleta do exame será sugestiva para a possibilidade de resultados falso-negativos explicarem casos COVID19 não serem diagnosticados
Plotei a distribuição do intervalo entre o início dos sintomas e a coleta do exame RT-PCR, estratificando por diagnóstico final SRAG4 vs. COVID19. É visível que quase a totalidade dos casos de SRAG4 coleta o exame na primeira semana de sintomas, que é o tempo de maior sensibilidade do teste. Logo, é improvável que coletas fora da janela de oportunidade estejam afetando significativamente os resultados.
Argumento 3: Se as SRAG4 forem em grande parte resultados falso-negativos para COVID19, ao agruparmos todas as SRAGs e analisarmos a taxa de positividade da RT-PCR para SARS-CoV-2, a fração de confirmações COVID19 seria semelhante a sensibilidade geral do teste
Como a sensibilidade da primeira coleta de RT-PCR em paciente hospitalizado com COVID19 é de cerca de 40-50% (veja meu artigo sobre falsos-negativos em RT-PCR), se as SRAG4 fossem em sua maioria COVID19 que tiveram resultados falso-negativos na RT-PCR, essa fração dos casos seria semelhante a fração de falsos-negativos do exame em si (Fração de Falso-Negativos = 1 – Sensibilidade). Um fator complicador nessa análise é que o InfoGripe não informa quantas vezes o pacientes hospitalizado foi testado, e eu sei que muitos pacientes paranaenses foram testados várias vezes até se chegar ao diagnóstico final. Mas usar um valor de 40-50% de positividade parece adequado como valor mínimo.
O gráfico acima contraria essa hipótese, pois vemos que o Paraná possui taxa de positividade nas SRAGs de ~20%, indicando que a grande maioria dos resultados negativos são verdadeiramente negativos. No entanto é preocupante o alto índice de positividade em outros estados, que sugere pouca testagem e grande número de pacientes positivos.
Argumento 4: Se um estado como Paraná (baixo número de casos até o momento, e testes relativamente abundantes) estiver deixando de diagnosticar corretamente tantos casos de SRAG como COVID19, esse padrão de subnotificação deve ser se repetir de forma igual ou pior em estados com menos recursos ou com sistemas de saúde mais sobrecarregados.
Os gráficos acima mostram que é justamente o contrário: estados mais afetados tendem a ter uma equalizaçao ou uma reversão do número de SRAG4 em relação ao número de SRAG-COVID19.
Argumento 5: Se houver um grande número de COVID19 entre as SRAGs, veremos distribuição semelhante entre os dois grupos de métricas que refletem a patofisiologia da COVID19
Coniderando que a COVID19 ainda não possui tratamento específico que altere de forma significativa a progressão da doença, o tempo decorrido entre o início dos sintomas e a morte é em grande parte determinada pela doença em si, apesar de nossos esforços como médicos para oferecer tratamento suportivo. Vemos nos gráficos abaixo que os casos confirmados de COVID19 seguem a distribuição de mortalidade descrito na literatura, enquanto os casos de SRAG4 parecem morrer muito precocemente. Eu interpreto essas diferenças como indicadores de diferentes fisiopatologias, e esperaria que se um grande número de casos de COVID19 estivesse erroneamente dentro das SRAG4, veríamos um deslocamento para a direita desta distribuição.
Mas o que são então as SRAG sem diagnóstico?
Creio que as SRAG sem diagnóstico, pelo menos no estado do Paraná, sejam apenas as doenças cardíacas e respiratórias de sempre, mas que agora estão sendo notificadas como SRAG pois todos estamos alertas para a possibilidade de COVID19. Fora do período pandêmico é muito raro para médicos da emergência notificarem SRAGs, mas agora creio que seja impossível pisar em um hospital ou UPA com sintomas respiratórios e não fazer uma bateria de exames e abrir uma ficha de notificação. Imaginando que estamos notificando praticamente todas as doenças graves (requerem internamento) com manifestações pulmonares, esse número seria provavelmente relativamente constante ao longo das semanas, enquanto o número de casos de COVID19 subiria conforme o número de reprodução efetivo (Rt). Se olhar os gráficos que mostrei, verá que isso de fato ocorre. E quando não ocorrer, é um bom indicativo de que naquele estado realmente exista um número significativo de casos de COVID19 erroneamente classificados como SRAG4.
Eu li os detalhes clínicos de dezenas de casos de SRAG4 no Paraná, e a grande maioria deles são os casos de sempre que vemos nas emergências: exacerbação de DPOC, pneumonias, edema agudo de pulmão, insuficiência renal agudizada, cetoacidose diabética, sepse de qualquer foco, tuberculose, broncoaspiração, etc. De fato, a mortalidade precoce do grupo das SRAG4 indica que provavelmente existam muitos casos de doença cardiovascular aguda sendo notificada como SRAG.
O fato de existir muito mais SRAGs sem diagnóstico do que SRAG-COVID19 apenas indica que, nesse estado, o número de casos graves de COVID19 ainda não ultrapassou o limiar basal de doenças cardiopulmonares que chegam as emergências todos os dias. No entanto, com o processo de reabertura isso tende a mudar nas próximas semanas.
O gráfico acima é do portal do registro civil, e mostra que entre 01 de Março e 01 de Junho o número de mortes de causa respiratória no Paraná está relativamente igual. Isso é bastante diferente de outros estados, nos quais o excesso de mortalidade já é bastante significativo, a despeito do atraso dos registros.
Por fim, creio que essas análises podem ser aplicadas em outros estados. Me parece que os estados de SC, RS, MG e MS parecem estar em situação semelhante. Gostaria apenas de deixar claro que isso NÃO é nenhum tipo de estudo científico, apenas um projeto de uma tarde de Domingo. Convido comentários e criticas fundamentadas.
Notes on COVID19 
Caro Ricardo, qualquer um tem acesso a essa base de dados? Poderia fazer a mesma análise para MG? Não encontrei algo parecido no InfoGripe, que é liberado. Sou o Lucas Zanandrez, do Twitter.
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Oi Lucas, sim. O banco de dados do InfoGripe é aberto e pode ser consultado em https://opendatasus.saude.gov.br/dataset/bd-srag-2020
Posso fazer a analise de MG sim, mas vai demorar um pouco.
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Vc fez filtro de sintomas para SRAG? Ou usou o banco todo?
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Usei a classificacao final
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Ricardo, nos dados do sivep-gripe temos um conjunto enorme de registros que não atendem a definição sindrômica de SRAG. Esses dados podem ser olhados com filtro de sintomas segundo definição de SRAG, sem filtro de febre (ou seja, independente de presença ou não de febre) e sem filtro de sintomas (mas ainda aplicando o filtro de internação ou óbito). O InfoGripe inclusive apresenta essas estratificações no site e no repositório próprio de dados abertos (que possui os dados processados).
No caso do conjunto de dados que atendem a definição de caso ou sem o filtro febre, estamos falando especificamente de SRAG/SRA. Quando abre para registros no sivep-gripe sem filtro de sintomas, aí a coisa pode sim mudar bastante de figura, pois fica a critério da equipe médica notificar no sivep-gripe ou não, já que o sivep não apresenta filtro de entrada por escolha do sistema. Esse filtro é feito no momento do uso dos dados do sivep-gripe, e esses filtros estão implementados no InfoGripe. Outros agravos de saúde que não são SRAG (que não atendem a definição por critério sintomático) mas que entram por maior sensibilidade na ponta, vão afetar o dado sem filtro de sintomas, mas não os outros dois. Aqueles podem sim aumentar por maior sensibilidade mas ainda assim são casos de SRAG ou ao menos de SRA. No entanto, o aumento significativo no percentual de negativos não está restrito ao conjunto mais amplo, e sim nos 3 estratos. Se fosse só aumento de sensibilidade, eu esperaria observar um aumento no volume de casos mas não afetando de maneira significativa o percentual de negativos.
Historicamente lidamos com um percentual de negativos no sivep-gripe que é muito elevado (da ordem de 50%-60% no ano). Alguns estudos de sensibilidade do RT-PCR para SARS-CoV-2 tem sugerido que ela é mais baixa do que para Influenza mesmo em condições ideias (como inclusive foi muito bem apresentado no teu outro post). Se a sensibilidade para SARS-CoV-2 é de 40%-50% em condições ideias, não quero nem imaginar o que é nas nossas condições sabendo que o índice de perda histórico que já é muito elevado mesmo quando temos predomínio de Flu. Por outro lado, o cenário dos estados no norte e nordeste com baixa proporção de negativos embola o meio de campo. Embora essa diferença possa ser resultado de uma prevalência mais alta, como levantaste…
Outra coisa: conferiste todas as colunas de PCR e IF (que não são apenas de imunofluorescencia, embora o nome sugira que sim…) ou olhaste apenas a classificação final? No InfoGripe são avaliadas todas as colunas associadas a exame laboratorial E a classificação final. Nos dados explicitamente referentes a exame laboratorial divulgados pelo InfoGripe, são usadas apenas informações associadas aos campos de resultado laboratorial, ou classificação final quando essa é dada explicitamente por critério laboratorial (e não clínico-epidemiológico).
Pra fechar: tocas em pontos bem interessantes para essa discussão do que de fato está compondo esse universo de negativos, mas eu ainda não descartaria a hipótese de um percentual significativo desses serem falsos negativos de covid-19.
Como o PR é o único estado no qual o LACEN tem testado todos os vírus respiratórios do painel da vigilância além de outros vírus respiratórios de interesse, de fato é o melhor local para se estudar isso. Em outros estados não temos informações precisas de quais vírus foram testados para cada uma das amostras.
Aliás, está aí outro ponto interessante a explorar: limitar os registros àqueles que foram testados no LACEN apenas, para evitar viés de labs privados sobre os quais não temos informações sobre quais vírus foram testados.
Abraços.
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Muito bom os questionamentos!! Só não entendo porque um teste que tem tão baixa sensibilidade para diagnóstico não pode ser complementado, no caso de pacientes internados, com suspeita de Covid-19 pela tomografia e quadro clínico!!
Me parece a vigilância epidemiológica querer atuar desassociada da clínica. E já Hipócrates falava que a clínica é soberana!
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